Приблизно 75% новонароджених у всьому світі вакцинуються БЦЖ. Окрім свого безпосереднього призначення, БЦЖ є складовою імунотерапії і використовується для запобігання рецидиву та прогресуванню раку сечового міхура.

Наразі все більше даних свідчать про те, що переваги БЦЖ виходять за рамки використання її виключно для профілактики туберкульозу: вакцинація здатна забезпечувати додатковий захист від різних неспоріднених патогенів, включаючи немікобактеріальні та вірусні інфекції. Окрім цього існують припущення, що  неспецифічні ефекти БЦЖ можуть захищати і від COVID-19.

Історія одного відкриття

Після відкриття Робертом Кохом у 1882 році ролі мікобактерій туберкульозу в етіології  цього захворювання вчені поспішили розробити вакцину, адже саме в цей час у промислово розвинених європейських містах епідемія туберкульозу досягла свого піку.

Читайте також: Міфи про туберкульоз

У 1908 Альбер Кальметт і Каміль Герен почали розробку вакцини в Інституті Пастера в Ліллі, Франція. Вони використали «lait Nocard», вірулентний штам Mycobacterium bovis, який був взятий у корови з туберкульозним маститом та пересівали його кожні 3 тижні на нові гліцеринові середовища, у які попередньо додавали яловичину, жовч та картоплю. Через 13 років і понад 200 здійснених пасажів вчені досягли бажаного ослаблення мікобактерій до невірулентної форми. Кальмет та Герен назвали цей штам своїми прізвищами й отримана вакцина стала відома як БЦЖ.

В 1921 Бенджамін Вейл-Халле і Раймонд Терпін перорально ввели першу вакцину БЦЖ новонародженому, мати якого померла від туберкульозу в одній з лікарень в Парижі. В дитини не виникло побічних ефектів і вона була захищена від хвороби. Протягом наступних 3 років 217 паризьких дітей успішно вакцинували проти туберкульозу, а в Інституті Пастера почалося масове виробництво вакцини БЦЖ.

В 1928 році Ліга Націй оголосила вакцину безпечною для використання. Програми імунізації тривали без ускладнень до 1930 року, коли сталася подія, яку пізніше почали називати «Любекська катастрофа». У зв'язку з лабораторною помилкою 252 дітям замість БЦЖ був введений вірулентний штам мікобактерії, в результаті якої померли 72 новонароджених. Хоча пізніше було доведено, що смерть дітей сталася не через вакцину, імунізаційна кампанія зазнала серйозної невдачі, а ентузіазм щодо її продовження швидко згас.

Рецидив епідемії туберкульозу під час Другої світової війни призвів до збільшення масштабів вакцинації БЦЖ, а довіра суспільства до її безпеки була відновлена.

Читайте також: Антивакцинаторство та його наслідки. Колективний імунітет. Чому світу дуже дорого обходиться добровільна відмова від вакцинацій?

У 1974 р. ВООЗ створила Розширену програму імунізації для забезпечення загального доступу матерів і дітей до вакцин. Внутрішньошкірна вакцинація БЦЖ була включена до цієї програми з самого початку, внаслідок чого на сьогоднішній день введено понад 4 мільярди вакцин.

Штами БЦЖ

Наразі БЦЖ не є єдиною вакциною від туберкульозу. Після того, як оригінальний штам бацили Кальметта та Герена був розповсюджений у лабораторії по всьому світу, дочірні штами отримали можливість еволюціонувати в результаті генетичної мінливості протягом десятиліть пасажу in vitro.

Хоча існує понад 20 генетично різних штамів БЦЖ, на долю 5 з них в даний час припадає більше 90% вакцин, що використовуються у всьому світі: Pasteur 1173 P2, датський штам №1331, Glaxo 1077, Tokyo 172-1 і російська BCG-I.

БЦЖ і туберкульоз

Туберкульоз (ТБ) є однією з провідних інфекційних причин смерті у всьому світі. Лише за 2019 рік внаслідок цієї хвороби померло близько 1,4 мільйона людей. У країнах з високою захворюваністю на ТБ (≥40 на 100000) вакцинація БЦЖ знижує ризик дитячого менінгеального та міліарного туберкульозу на 85% та легеневих форм туберкульозу на 50%. Ці захисні ефекти тривають блиько 10-15 років, хоча невелика кількість досліджень продемонструвала наявність захисту до 50 років після вакцинації.

Вважається, що саме дорослі та підлітки, а не діти, несуть відповідальність за більшу частину випадків передачі туберкульозу серед населення. Захисний ефект вакцинації БЦЖ має набагато більшу гетерогенність у підлітків і дорослих, ніж у дітей, із коливаннями від 0 до 80%. Причини такої високої варіабельності не зрозумілі, але можуть включати відмінності у штамах БЦЖ, генетичних особливостях організму та попередньому контакті з мікобактеріями з навколишнього середовища, які можуть забезпечити певний базовий захист від M. tuberculosis.

Неспецифічні ефекти БЦЖ

Дедалі більше даних свідчить про те, що вакцини можуть мати неспецифічний вплив на імунну систему. Такі «побічні реакції» мають назву гетерологічні або нецільові ефекти. Вони забезпечують додатковий імунний захист окрім тошо, що стосується цільового захворювання.

Вперше подібне явище описав Карл Наслунд ї у 1932 році, зазначивши, що рівень смертності новонароджених, вакцинованих БЦЖ, був майже втричі нижчим, ніж у нещеплених. Подальші епідеміологічні дослідження підтвердили цей висновок, показавши кореляцію між вакцинацією БЦЖ та зниженням дитячої смертності, а також частотою госпіталізацій, пов'язаних з іншими респіраторними інфекціями.

Читайте також: Міфи про вакцинацію від COVID-19

Переконливі докази неспецифічних ефектів вакцинації БЦЖ отримані із серії рандомізованих контрольованих випробувань, проведених у Гвінеї-Бісау, країні з високим рівнем дитячої смертності. Дослідження показали, що новонароджені з низькою масою тіла, що були вакциновані одразу при народженні, мали зниження неонатальної смертності більш ніж на 40%, порівняно з дітьми, вакцинація яких була відтермінована на 6 тижнів. Вчені пов’язують цей ефект із захистом від неонатального сепсису та респіраторних інфекцій.

Обнадійливі результати мала III фаза широкомасштабого дослідження ACTIVATE, направленого на оцінку захисних ефектів вакцинації БЦЖ від респіраторних інфекцій у людей похилого віку. У цьому подвійному сліпому рандомізованому дослідженні 198 госпіталізованих пацієнтів похилого віку отримували вакцину БЦЖ або плацебо під час виписку з лікарні, після чого спостерігалися медичним персоналом протягом 12 місяців на предмет виникнення нових інфекцій. Під час проміжної оцінки результатів група вакцинації показала значно кращі результати, ніж плацебо. У групі плацебо частота нових інфекцій становила 42,3% порівняно з 25% після вакцинації.

Дані досліджень також демонструють, що вакцинація БЦЖ здатна захистити від вторинних інфекцій, спричинених Candida albicans, Schistosoma mansoni та Plasmodium sp.

Вакцинація БЦЖ грає певну роль і у захисті від вірусних інфекцій. В одному рандомізованому дослідженні учасники отримували вакцину БЦЖ або плацебо з наступним отриманням тривалентної вакцини від сезонного грипу через 14 днів. Дані показали, що вакциновані БЦЖ мали помітно вищий рівень антитіл до вакцинного штаму A (H1N1) порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, з тенденцією до швидшої сероконверсії.

Інше плацебо-контрольоване дослідження продемонструвало, що реципієнти вакцини проти жовтої лихоманки, які отримали вакцину БЦЖ за 1 місяць до щеплення, мали значно нижчу віремію, ніж пацієнти, які раніше отримували плацебо. Нижча вакцинаційна віремія також супроводжувалася нижчими рівнями циркулюючих запальних цитокінів. Попри це, через 90 днів після вакцинації, титри антитіл до жовтої лихоманки не відрізнялися між групами, що вказує на те, що тренований імунітет, індукований БЦЖ, забезпечує захист за допомогою антиген-неспецифічного процесу.

Окрім зазначених ефектів, вакцинація БЦЖ може впливати на ризик атопії. Цей висновок було підтверджено низкою спостережень: так, голландське дослідження за участі 121 новонародженого показало, що немовлята, вакциновані БЦЖ, потребували значно менше ліків для лікування екземи, ніж невакциновані. В іншому дослідженні науковці з'ясували, що вакцинація новонароджених БЦЖ знизила сукупну захворюваність на атопічний дерматит у дітей зі схильністю до розвитку атопії.

Крім того, у клінічних випробуваннях вакцинації БЦЖ з 60-річним періодом спостереження вчені відмітили зниження ризику розвитку раку легень у обстежуваних, порівняно з тими, хто отримував плацебо, навіть при контролі інших факторів ризику, включаючи куріння, стать, регіон та зловживання алкоголем.

БЦЖ і злоякісні пухлини

Ідея використання мікробних препаратів для імунотерапії раку була вперше запропонована Вільямом Б. Колі на рубежі 20-го століття. Дізнавшись про пацієнта з неоперабельною злоякісною пухлиною шиї, яка зникла після розвитку рожі, він почав лікувати своїх хворих на рак внутрішньопухлинними ін'єкціями живих Streptococcus pyogenes, а потім і сумішей S. pyogenes та Serratia marcescens. Хоча лікар і спостерігав регрес пухлини у кількох пацієнтів, ін'єкції мали непередбачувану ефективність та іноді виникали летальні побічні ефекти.

У 1929 Раймонд Перл зазначив під час патологоанатомічних досліджень, що частота онкологічних захворювань у вакцинованих осіб була нижчою, але не зміг дати пояснення цьому відкриттю. У 1959 році Ллойд Олд продемонстрував у своїх дослідженнях пригнічення розвитку раку вакцинацією БЦЖ: миші, що отримували БЦЖ, показали підвищену стійкість до трансплантації ліній пухлинних клітин S-180.

Наступна робота, опублікована в 1971 Збаром і Танака, відіграла важливу роль у підтвердженні протипухлинних властивостей БЦЖ. Збар виявив, що ін'єкція БЦЖ морським свинкам, введена безпосередньо у пухлину, викликає її регрес, запобігає розвитку метастазів у лімфатичні вузли та усуває вузлові мікрометастази. Пізніше Збар описав критерії оптимальної терапії БЦЖ. Ця робота призвела до клінічного використання вакцини для терапії раку, спочатку при гострому лімфобластному лейкозі, при якому ад'ювантна БЦЖ знижувала частоту рецидивів, а потім і при злоякісній меланомі, що викликало регрес пухлини після безпосереднього ведення в осередок ураження.

Ці звіти викликали великий інтерес до вакцини та спонукали до проведення низки клінічних випробувань з використанням БЦЖ в боротьбі з раком нирок, товстої кишки та легень. На жаль, ці випробування не продемонстрували значної ефективності БЦЖ.

БЦЖ і рак сечового міхура

Найбільш успішне застосування БЦЖ для лікування злоякісних новоутворень зафіксоване у пацієнтів із раком сечового міхура. Попередня робота Коу та Фельдмана показала, що БЦЖ здатна викликати уповільнену реакцію гіперчутливості в сечовому міхурі морських свинок, а, при подальшому введенні метастазів злоякісної меланоми у сечовий міхур, – повну їх ерадикацію.

На початку 1970-х Альваро Моралес почав досліджувати застосування БЦЖ у пацієнтів з раком сечового міхура і в 1972 році розробив протокол, який використовується і сьогодні. Цікаво, що Моралес обрав графік із шести щотижневих інстиляцій просто тому, що штам БЦЖ Armand Frappier, який він використовував, поставлявся у шести окремих флаконах. В епохальному дослідженні 1976 року Моралес лікував дев'ять пацієнтів з рецидивуючим раком сечового міхура, вводячи внутрішньоміхурово вакцину БЦЖ щотижня протягом 6 тижнів, і потім спостерігав 12-кратне зниження частоти рецидивів.

Ці дані послужили приводом для проведення двох рандомізованих контрольованих випробувань (за участі 37 та 86 пацієнтів), в яких перевірялася ефективність трансуретральної резекції (ТУР) з наступним внутрішньоміхуровим введенням БЦЖ порівняно з однією лише хірургічною резекцією. Пацієнти, які отримували БЦЖ, продемонстрували зниження швидкості прогресування пухлини, яка потребує цистектомії, порівняно з пацієнтами з контрольної групи.

Наступні метааналізи підтвердили, що БЦЖ пов'язана зі зниженим ризиком рецидиву порівняно з виключним застосуванням ТУР. Han та ін. проаналізували виборку з 4767 пацієнтів, які перенесли ТУР, із 25 рандомізованих контрольованих досліджень, та виявили значну різницю у співвідношенні шансів рецидиву пухлини між групами, які отримували та не отримували БЦЖ.

Також було показано, що вакцинація БЦЖ перевершує ефективність хіміотерапії для запобігання рецидивам. У метааналізі з використанням даних окремих пацієнтів з дев'яти рандомізованих контрольованих досліджень (n = 2820), Мальмстром та його колеги спостерігали 32% зниження ризику рецидиву у пацієнтів, які отримували підтримуючу терапію БЦЖ, порівняно з пацієнтами, які отримували мітоміцин C. Пацієнти, які  не отримували БЦЖ, продемонстрували підвищення ризику рецидиву на 28%.

Незважаючи на високі показники успіху, терапія БЦЖ є неефективною приблизно у 25-45% пацієнтів, а ще у 40% пацієнтів зрештою спостерігається рецидив, незважаючи на початкову відповідь. Крім того, внутрішньоміхурове введення БЦЖ може викликати побічні ефекти. Гематурія та цистит є найбільш поширеними та зустрічаються приблизно у 20% і 35% пацієнтів відповідно. Системні побічні ефекти включають гіпертермію, посилену стомлюваність та загальне нездужання. Тяжкі системні ефекти зустрічаються рідко (<1%) і є результатом дисемінованої інфекції (також відомої як БЦЖ-інфекція), яка може виявлятися у вигляді сепсису, реактивного артриту, пневмоніту, висипу або мікотичної аневризми.

БЦЖ і тренований імунітет

Неспецифічні ефекти БЦЖ можна частково пояснити тренованим імунітетом - концепцією, згідно з якою клітини вродженого імунітету (наприклад, моноцити та макрофаги), вступаючи в контакт із вакциною або мікробним компонентом, зазнають метаболічних та епігенетичних змін, які посилюють імунну відповідь на гетерологічну реінфекцію.

Вакцинація дорослих людей БЦЖ викликає посилення циркуляції моноцитів з підвищенням їхньої здатності продукувати прозапальні цитокіни. Цей ефект виявляється у неспецифічному захисті від неспоріднених патогенів, прикладом яких є S. aureus та C. аlbicans. Крім того, вакцинація здорових добровольців БЦЖ показала збільшення здатності природних клітин-кілерів секретувати прозапальні цитокіни, такі як IL-1β та IL-6 після стимуляції M. tuberculosis або неспорідненими патогенами (S aureus, C. аlbicans).