Патогени родів Acinetobacter, Pseudomonas і Enterobacteriaceae (включаючи Klebsiella pneumoniae , Escherichia coli та Enterobacter spp) становлять основну загрозу для лікарень та закладів для догляду за літніми людьми, де супутні інфекції можуть бути летальними. Ці збудники вже виробили резистентність до карбапенемів, які є надзвичайно потужними антибіотиками. 

Антибіотики, відкриті в так званий «золотий вік» минулого століття, як правило, були дуже складними природними сполуками з численними молекулярними мішенями, тому явище резистентності було менш поширеним під час клінічних випробувань. Їхнє дозування зазвичай коливається в межах сотень міліграмів на день, тому часто вони є токсичними для пацієнта. Наприклад, три антибіотики: телітроміцин, темафлоксацин і тровофлоксацин, які були схвалені на початку 2000-х років, були вилучені з ринку через серйозні побічні реакції. Крім того, нові антибіотики зазвичай призначають у лікарні як «резервний варіант» пацієнтам із ускладненими та мультирезистентними інфекціями, які не піддаються лікуванню традиційними антибіотиками. Тому часто фармацевтичні компанії вважають за краще уникати інвестицій у розробку нових антибіотиків.

Що ж робити і які заходи було вжито?

З 2017 року було схвалено вісім нових антибіотиків, у тому числі один для лікування туберкульозу. Шістдесят препаратів перебувають у клінічній розробці (станом на 2020 рік), у тому числі десять біологічних препаратів. Серед них, 32 антибіотики активні проти найнебезпечніших патогенів, включених до списку ВООЗ 2016 року (пріоритетні патогени ВООЗ), і багато з них складаються з комбінацій нових β-лактамів та інгібіторів β-лактамів, найбільш перспективні сполуки розглядаються нижче:

Похідні тетрацикліну: Еравациклін

Еравациклін — це повністю синтетичний фторциклін, що належить до класу тетрациклінів, розроблений Tetraphase Pharmaceuticals і схвалений EMA та FDA у 2018 році для лікування ускладнених інтраабдомінальних інфекцій (cIAI). Еравациклін і релебактам із комбінацією іміпенем/циластатин (схвалений у 2019 році) включені до списку восьми антибіотиків, дозволених з 2017 по 2020 рік, і є найновішими та інноваційними варіантами лікування пацієнтів із cIAI. Еравациклін продемонстрував сильну активність проти широкого спектру грампозитивних патогенів, включаючи E. faecalis і E. faecium (обидва стійкі до ванкоміцину, і S. aureus (MRSA)), а також проти грамнегативних патогенів, включаючи стійкі до карбапенему Enterobacteriaceae. Антибіотик метаболізується переважно CYP3A4, тому одночасний прийом еравацикліну з сильними індукторами цього цитохрому (рифампіцин, фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн тощо) прискорює метаболізм антибактеріального препарату, знижуючи його концентрацію в плазмі крові. 
Рекомендоване дозування  1 мг/кг кожні 12 годин протягом 4-14 днів залежно від призначеної терапії. Високі дози внутрішньовенних тетрациклінів можуть спричинити мікровезикулярний стеатоз печінки з лактоацидозом і тяжку дисфункцію печінки, але про це ускладнення не повідомлялося при застосуванні в/в тетрациклінів третього покоління (еравациклін, тайгециклін, омадациклін).

Фторхінолони четвертого покоління: Делафлоксацин

Фторхінолони — ефективні антибіотики, які використовуються в терапії вже більше 50 років. Однак збільшення випадків резистентності та деякі зареєстровані побічні ефекти значно обмежили їх використання. Делафлоксацин був розроблений Melinta Therapeutics, а потім схвалений FDA у 2017 році для лікування гострих бактеріальних інфекцій шкіри та її структур (ABSSSI). Делафлоксацин має особливу структуру, внаслідок чого демонструє підвищену ефективність при кислому рН порівняно з іншими фторхінолонами. Структурні особливості молекули дозволяють йому з однаковою спорідненістю зв’язуватися як з ДНК-гіразою, так і з топоізомеразою IV грампозитивних (S. aureus) і грамнегативних (E. coli) бактерій. Це знижує ймовірність резистентності, яка вимагає накопичення множинних мутацій на рівні обох ферментів.
У дослідженні, проведеному CLSI (Інститутом клінічних і лабораторних стандартів) і EUCAST (Європейським комітетом з тестування чутливості до антимікробних препаратів) у 2016 році, було виявлено, що делафлоксацин має найнижчі значення розвитку резистентності порівняно з іншими антибіотиками, такими як як левофлоксацин, ципрофлоксацин, кліндаміцин, лінезолід та оксацилін. Було встановлено, що він значно активніший, ніж інші антибіотики, проти грамнегативних збудників, таких як H. influenzae, N. gonorrhoeae, Legionell a spp., P. aeruginosa та H. pylori.
У клінічних моделях делафлоксацин, порівняно з моксифлоксацином, не викликав подовження інтервалу QT, навіть у дозах, вищих за терапевтичні. Він доступний як у вигляді таблеток, так і у формі для в/в введення для лікування гострих шкірних інфекцій, а також може бути ефективним при респіраторних інфекціях. Звичайно, це має бути підтверджено подальшими дослідженнями в найближчі роки.

Нові β-лактами в лікуванні мультирезистентних інфекцій Enterobacteriaceae: комбінація меропенем-ваборбактам

9 липня 2020 року науково-дослідний підрозділ Menarini Ricerche Group оголосив про публікацію результатів III фази рандомізованого дослідження, де комбанацію меропенем/ваборбактам застосовували у вигляді монотерапії пацієнтам із підтвердженою або підозрюваною інфекцією сечовидільних шляхів та порівнювали з монотерапією або комбінацією кількох антибіотиків (поліміксину В, колістину, карбапенемів, аміноглікозидів, тигецикліну або цефтазидиму/авібактаму). Під час дослідження комбінація меропенему та ваборбактаму продемонструвала значне зниження смертності та покращення клінічної безпеки (зменшення небажаних явищ, таких як нефротоксичність) і переносимості, і було показано, що це ефективний терапевтичний варіант для лікування HABP/VABP (бактеріальна пневмонія, пов’язана з апаратом штучної вентиляції легень). Клінічні дослідження показали хорошу переносимість даної комбінації молекул, найпоширенішими побічними ефектами були головні болі,
Меропенем/ваборбактам може стати поворотним пунктом у боротьбі з грамнегативними інфекціями, які важко лікувати, оскільки він стосується важливої медичної проблеми — ентеробактерій, стійких до карбапенему. Його слід розглядати як засіб першої лінії для лікування інфекцій, спричинених патогенами, що продукують карпопеназу, із застосуванням, обмеженим цими інфекціями.

Cидерофорний цефалоспорин: Цефідерокол

Цефідерокол є частиною нового класу препаратів, серед яких цей антибіотик був першим, схваленим FDA у 2019 році та EMA у квітні 2020 року для лікування ІСШ, спричиненої грамнегативною флорою, позалікарняної бактеріальної пневмонії і ШВЛ-асоційованої бактеріальної пневмонії (VABP). Основним аргументом на користь цефідероколу порівняно з іншими нещодавно схваленими антибіотиками (включаючи вже відому комбінацію меропенему/ваборбактаму) є його здатність долати всі три механізми розвитку резистентності до β-лактамів, а саме продукцію бактеріальних β-лактамаз, регуляція рефлюксних насосів і модифікація поринів.
Цефідерокол має абсолютно унікальну антибактеріальну дію проти широкого спектру клінічно значущих грамнегативних штамів, включаючи не тільки патогени, що належать до Enterobacteriaceae (Klebsiella spp., Shigella flexneri, Salmonella spp., Vibrio spp. і Yersinia spp.), але також проти видів бактерій, таких як Acinetobacter spp., Pseudomonas spp. і Burkholderia spp. Він також має активність проти патогенів Haemophilus spp., які є збудниками інфекцій дихальних шляхів. 
Цефідерокол також є дуже перспективним для лікування резистентних до карбапенему штамів, які ВООЗ вважають критичними пріоритетами. Це підтверджено результатами дослідження Global Surveillance Study, яке зібрало дані трьох послідовних щорічних досліджень SIDERO-WT за участю пацієнтів у Європі та Північній Америці.
У 2019 році FDA оголосило про схвалення препарату для лікування дорослих пацієнтів з ІСШ, включаючи інфекції нирок, спричинені чутливими грамнегативними мікроорганізмами, які мають обмежені можливості лікування або не мають альтернативи. У 2020 році було додано показання для лікування HABP та VABP, спричинених такими бактеріями: A. baumannii, E.coli, Enterobacter cloacae, K.pneumoniae, P. aeruginosa і Serratia marcescens. Після цього цефідерокол також був схвалений EMA у квітні 2020 року.

Нові аміноглікозиди в лікуванні інфекцій, спричинених мультирезистентними Enterobacteriaceae: Плазоміцин

Аміноглікозиди є антибіотиками, які використовуються в терапії протягом багатьох років. Вони необоротно зв’язуються з рибосомальним сайтом, що складається з трьох білків субодиниці 50S (механізм дії стрептоміцину) і, можливо, інших білків субодиниці 30S (всі інші аміноглікозиди).
Плазоміцин є новим аміноглікозидом широкого спектру дії з активністю проти багатьох грампозитивних і грамнегативних бактерій.
Препарат продемонстрував багатообіцяючу ефективність і безпеку в результатах Фази II при лікуванні інфекцій сечовивідних шляхів, що дозволило розпочати два дослідження Фази III. Перше — клінічне випробування EPIC (Оцінка плазоміцину при ІСШ), де плазоміцин вводили у формі внутрішньовенного введення дорослим пацієнтам, госпіталізованим із ІСШ або гострим пієлонефритом, обидва спричинені Enterobacteriaceae. Другий – CARE (Боротьба зі стійкими до антибіотиків Enterobacteriaceae) рандомізоване дослідження, що оцінює ефективність і безпеку комбінованої терапії на основі плазмоміцину для лікування пацієнтів з інвазивними інфекціями (внутрішньолікарняна пневмонія, ІСШ). 
Плазоміцин, був схвалений FDA у Сполучених Штатах у 2018 році як альтернатива для лікування ІСШ та пієлонефриту, спричинених Enterobacteriaceae spp. (включаючи E.coli, K.pneumoniae, Proteus mirabilis і Enterobacter cloacae). У Європі плазоміцин ще не отримав дозвіл на продаж.

Лікування мультирезистентного туберкульозу: претоманід

У серпні 2019 року FDA схвалила претоманід – перший протитуберкульозний біциклічний нітроімідазооксазин. У 2020 році препарат також отримав дозвіл від EMA, у комбінованій схемі з бедаквіліном і лінезолідом (режим BPaL), який можна приймати лише протягом 6 місяців (справжня революція порівняно з існуючими методами лікування) для лікування мультирезистентного туберкульозу, який не реагував на інші звичайні антибіотики. Цей режим був ефективним у 89% випадків, зареєстрованих у клінічному дослідженні, в якому оцінювалося використання одних і тих самих антибіотиків при мультирезистентних і реактивних формах туберкульозу. Крім того, він також включений до нової схеми BPaMZ, що складається з бедахіну, претоманіду, моксифлоксацину та піразинаміду.
Претоманід діє як на реплікаційні, так і на латентні клітини M. tuberculosis, аеробно та анаеробно. Тому механізм дії є абсолютно інноваційним. Це спостерігалося в лабораторних експериментах: бактерії, оброблені претоманідом, продемонстрували in vitro іншу структуру метаболітів (особливо щодо метаболічних шляхів жирних кислот, білків і пентозофосфату), ніж бактерії, які отримували інші протитуберкульозні антибіотики 
Прогрес досліджень у найближчі роки матиме ключове значення, і препарати, проаналізовані в цьому огляді, являють собою лише початок, але вони є значним кроком вперед та надією, що у поєднанні з правильними лікарськими діями та людською відповідальністю ми можемо  справді змінити ситуацію та уникнути  того часу, коли антибіотики більше не діють.

#антибіотикорезистентність #антибіотики #протоманід #плазоміцин #цефідерокол #меропенем_веробактам #аравациклін #фторхінолони #цефтріаксон