Наші знання про структуру та функцію мРНК розширилися від уявлення про неї як про просто проміжну молекулу між ДНК та білками, до усвідомлення того, що РНК є динамічним генним регулятором, який можна модифікувати та редагувати. Так дана структура стала предметом інтересу для розробки нових терапевтичних схем проти певних інфекційних, нейродегенеративних, а останнім часом і серцево-судинних захворюваннь. Сьогодні antisense oligonucleotides (ASO), small interfering RNAs (siRNAs) та microRNAs (зберігаємо оригінальні назви, заради запобігання термінологічних непорозумінь) є одними з найбільш широко застосовуваними терапевтичними стратегіями цільового регулювання експресії генів та синтезу білків. Однак необхідно подолати ряд бар'єрів, включаючи нестабільність, неадекватну спорідненість до зв'язування та доставку в тканини, імуногенність та небажану токсичність, для того, щоб ці агенти перетворилися на ефективні ліки. Оскільки серцево-судинні захворювання залишаються головною причиною смертності у всьому світі, значне число клінічних випробувань проводиться саме з метою вивчення безпеки та ефективності РНК-терапії в таких клінічних станах як сімейна гіперхолестеринемія, цукровий діабет, гіпертригліцеридемія, серцевий амілоїдоз та фібриляція передсердь. То які ж таргети подібного лікування існують на сьогоднішній день?

1.Аполіпопротеїн В (ApoB), є важливим структурним компонентом усіх атерогенних ліпопротеїдів, включаючи холестерин ліпопротеїдів низької щільності (LDL-C), відповідальний за транспорт і виведення LDL-C, та є фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань. Mipomersen — це 20-нуклеотидний антисмисловий олігонуклеотид, націлений на мРНК ApoB, механізм дії якого полягає у зв’язуванні з рибонуклеїновою кислотою ApoB та інгібуванні подальшого синтезу білка.

2. Схвалення Mipomersen FDA відкрило шлях до дослідження інших можливих таргетів з використанням антисмислової технології в області серцево-судинних захворювань. Однією з найбільш перспективних мішеней є PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin-9), який у нормі відповідає за знижену експресію рецепторів для ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, а значить і знижений транспорт ЛПНЩ у гепатоцити, що призводить до підвищеного їх рівня у крові. Окрім терапевтичних засобів, що функціонуватимуть на основі механізмів дії, описаних вище, та досі досліджуються, FDA нещодавно схвалила два препарати моноклональних антитіл проти PCSK9 — Evolocumab таAlirocumab.

Лікування інгібіторами PCSK9, Evolocumab and Alirocumab, знижує рівень ЛПНЩ на ~ 60% (Desai et al., 2017). Цікаво, що дослідження FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) показало додаткову користь для серцево-судинної системи, яке здійснює інгібування PCSK9, крім ефекту зниження рівнів ліпідів. Так, Evolocumab значно знизив ризик серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, інсульту, госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії або коронарної реваскуляризації на 15% порівняно з контрольною групою пацієнтів (Sabatine et al., 2017).

3. Аполіпопротеїн С3 (APOC-III) — ще один можливий таргет у пацієнтів, що страждають сімейною хіломікронемією. APOC-III проявляє свою атерогенну дію, послаблюючи ліполіз багатих тригліцеридами ліпопротеїнів за допомогою інгібування ліпопротеїд-ліпази, що призводить до підвищення рівня циркуляції ліпопротеїдів і хіломікронів дуже низької щільності у крові. Підвищений рівень APOC-III реєструється у пацієнтів з гіпертригліцеридемією та є причинно пов'язаним з метаболічним синдромом та резистентністю до інсуліну (Baldi et al., 2013). Носії ж мутацій, що порушують функцію APOC-III, мають на 40% нижчий ризик розвитку ішемічної хвороби серця порівняно з неносіями (TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project et al., 2014). На сьогоднішній день розроблений Volanesorsen, антисмисловий олігонуклеотид другого покоління, який був націлений на мРНК APOC-III і подає надії для лікування пацієнтів із сімейним синдромом хіломікронемії. Прогнозоване закінчення його клінічного дослідження припадає на 2021 рік.