У новому дослідженні, оприлюдненому 1 грудня 2020 року в журналі з відкритим доступом eLife, дослідники показали швидке відновлення юнацьких когнітивних здібностей у старих мишей, яке супроводжувалось "омолодженням" мозку та імунних клітин, що може допомогти пояснити покращення його роботи.

«Надзвичайно швидкі ефекти ISRIB вперше показують, що значний компонент вікових когнітивних втрат може бути викликаний свого роду зворотнім фізіологічним «блокуванням», а не більш постійною «деградацією», — сказала Сюзанна Розі, доктор філософії, Льюїс і Рут Козен Кафедра II та професор кафедри неврологічної хірургії, фізіотерапії та реабілітації.

«Дані свідчать про те, що зрілий мозок не втратив основні когнітивні здібності назавжди, як це зазвичай передбачалося, а ці когнітивні ресурси все ще існують, але якимось чином заблоковані через порочний цикл клітинного стресу, — додав Пітер Уолтер, доктор філософії, професор кафедри біохімії та біофізики UCSF, дослідник Медичного інституту Говарда Хьюза. — Наша робота з ISRIB демонструє спосіб розірвати це порочне коло і відновити когнітивні здібності, які були заблоковані з плином часу».

Чи може перезавантаження виробництва клітинного білку стати ключем до старіння і інших захворювань?

Уолтер отримав безліч наукових нагород, зокрема премії "Breakthrough", "Lasker" та "Shaw prize" за свої багаторічні дослідження клітинних реакцій на стрес. ISRIB, виявлений в 2013 році в лабораторії Уолтера, працює, перезавантажуючи механізми клітинного виробництва білка після того, як він був «пригнічений» однією з цих стресових реакцій — механізмом контролю якості клітин, так званою інтегрованою стресовою відповіддю (ISR; ISRIB означає ISR InhiBitor).

ISR зазвичай виявляє проблеми з виробництвом білку — потенційної ознаки вірусної інфекції або генних мутацій, що сприяють розвитку раку — і реагує, зупиняючи механізм синтезу білку в клітині. Цей механізм безпеки має вирішальне значення для відсіювання неправильно клітин, що неправильно функціонують, але якщо він застряг у включеному положенні в тканинах мозку, він може привести до серйозних проблем, оскільки клітини втрачають здатність виконувати свою звичайну роботу.

Зокрема, недавні дослідження Уолтера і Рози на тваринах, які стали можливими завдяки ранній благодійній підтримці Фонду сім'ї Роджерс, виявили причетність хронічної активації ISR до стійких когнітивних і поведінкових дефіцитів, які спостерігаються у пацієнтів після ЧМТ, показавши, що у мишей короткочасне ISRIB лікування може перезавантажити ISR і відновити нормальну функцію мозку майже за ніч.

Когнітивний дефіцит у пацієнтів з ЧМТ часто порівнюють з передчасним старінням, що змусило Розі і Уолтера задатися питанням, чи може ISR також лежати в основі чисто вікового когнітивного порушення. Добре відомо, що старіння ставить під загрозу вироблення клітинного білку в організмі, через процеси, які «зношують» клітини, що може привести до активації ISR.

«Ми бачили, як ISRIB відновлює когнітивні функції у тварин з черепно-мозковою травмою, що у багатьох відношеннях схоже на прискорену версію вікового когнітивного порушення, — сказала Розі, директор нейрокогнітивних досліджень в UCSF Brain and Spinal. — Це може здатися божевільною ідеєю, але питання про те, чи може препарат повернути назад симптоми старіння був наступним логічним кроком».

ISRIB покращує пізнавальні здібності, покращує функцію нейронів і імунних клітин

У новому дослідженні науковці навчили тварин похилого віку вибиратися з водного лабіринту, знайшовши приховану платформу — завдання, яке зазвичай важко виконати. Але тварини, які одержували невеликі щоденні дози ISRIB протягом триденного тренувального процесу, справлялися з завданням так само, як і молоді миші, і набагато краще, ніж тварини того ж віку, які не отримували препарат.

Потім дослідники перевірили, як довго тривало це когнітивне омолодження та чи може воно поширюватися на інші когнітивні навички. Через кілька тижнів після первинного лікування ISRIB вони навчили тих самих мишей знаходити вихід з лабіринту, вихід якого змінювався щодня — випробування розумової гнучкості для старих мишей, які, як і люди, схильні частіше застрягати на своєму шляху. Миші, які отримали короткочасне лікування ISRIB за три тижні до цього, все ще залишалися «молодими», в той час як миші без лікування продовжували боротися.

Щоб зрозуміти, як ISRIB може поліпшити функцію мозку, дослідники вивчили активність і анатомію клітин в гіпокампі — області мозку, що грає ключову роль в навчанні і пам'яті — всього через день після введення тваринам одноразової дози ISRIB. Вони виявили, що загальні ознаки старіння нейронів зникли буквально відразу: електрична активність нейронів зросла та стала більш сприйнятливою до стимуляції. Між клітинами спостерігався більш стійкий зв'язок та здатність утворювати стабільні зв'язки один з одним, що зазвичай спостерігається тільки у молодших мишей.

Дослідники продовжують вивчати, як саме ISR порушує когнітивні функції при старінні та інших станах, і намагаються зрозуміти, як довго можуть зберігатися когнітивні переваги ISRIB. Серед інших загадок, піднятих новими відкриттями, є відкриття того, що ISRIB також змінює функцію Т-клітин імунної системи, які також схильні до вікової дисфункції. Отримані дані припускають інший шлях, за допомогою якого препарат може поліпшити пізнавальні здібності у старших тварин і може викликати позитивні зміни у людей із такими захворюваннями як хвороба Альцгеймера, діабет, які пов'язані зі збільшенням інтенсивності запальних процесів, викликаних старінням імунної системи.

«Це було дуже цікаво для мене, тому що ми знаємо, що старіння викликає глибокий і стійкий вплив на Т-клітини і що ці зміни можуть впливати на функцію мозку в гіпокампі, — сказала Розі. — На даний момент це просто цікаве спостереження, але воно дає нам дуже цікавий набір біологічних загадок, які потрібно вирішити».

ISRIB може мати найрізноманітніші наслідки при неврологічних захворюваннях

Виявляється, хронічна активація ISR і пов'язана з цим блокада вироблення клітинного білку можуть грати роль у широкому спектрі неврологічних станів. Нижче наведено частковий список цих станів, заснований на недавньому огляді Уолтера і його колеги Мауро Коста-Маттіолі з Медичного коледжу Бейлора, які потенційно можна лікувати за допомогою агента скидання ISR, такого як ISRIB:

• Лобно-скронева деменція,
• Хвороба Альцгеймера,
• Бічний аміотрофічний склероз (БАС),
• Когнітивний спад, пов'язаний з віком,
• Розсіяний склероз,
• Травматичне пошкодження мозку,
• Хвороба Паркінсона,
• Синдром Дауна,
• Пріонні хвороби.

ISRIB отримав ліцензію від Calico, компанії з Південного Сан-Франциско в Каліфорнії, що вивчає біологію старіння, та ідея націлювання на ISR для лікування хвороб була підхоплена іншими фармацевтичними компаніями.

Можна подумати, що втручання в ISR, критичний механізм клітинної безпеки, обов'язково викличе серйозні побічні ефекти, але дотепер у всіх своїх дослідженнях дослідники не спостерігали жодного. За словами Уолтера, це, ймовірно, пов'язано з двома факторами. По-перше, потрібно всього кілька доз ISRIB, щоб скинути нездорову, хронічну активацію ISR до більш здорового стану, після чого він все ще може нормально реагувати на проблеми в окремих клітинах. По-друге, ISRIB практично не діє при застосуванні на клітини, які активно використовують ISR в його найбільш потужній формі — наприклад, проти агресивної вірусної інфекції.

Звісно, що обидва ці чинники роблять молекулу набагато менш вірогідною щодо негативних побічних ефектів і більш привабливою в якості потенційного терапевтичного засобу. Уолтер каже: «Це здається занадто гарним, щоб бути правдою, але з ISRIB ми потрапили у золоту середину для управління ISR з ідеальним терапевтичним вікном».