На початку 20 століття світ потрясли катастрофічні наслідки застосування талідоміду та левоміцетину у дітей. Результатом цього було затвердження рішення про допуск на фармакологічний ринок лише зареєстрованих лікарських засобів з їх ліцензуванням.  Мета цього - організація безпечного та ефективного лікування населення.

FDA (Food and Drug Administration) Сполучених Штатів Америки є одним з компетентних органів реєстрації лікарських засобів, на який покликаються в більшості країн.

Етапами сертифікації лікарського засобу є:

1. Відкриття та дослідження нової речовини

2. Доклінічні дослідження

3. Клінічні дослідження

4. Розгляд лікарського засобу FDA

5. Моніторинг FDA безпеки лікарських засобів після випуску на ринок

При схваленні  FDA лікарського засобу, він отримує ліцензію, клінічно значущі складові якої відображаються в інструкції до препарату.

Однак існують випадки, коли лікарі застосовують ліки в спосіб, що не зазначено в інструкції. Таке призначення називається off-label («поза інструкцією»)

Найбільш поширена формою off-label це призначення поза прописаним в ліцензії показанням, дозуванням або лікарської формою. А також при застосовуванні ліків серед не зазначених ліцензією груп пацієнтів.

Однією з найчастіших причин є те, що на етапі клінічних досліджень препарат може не отримати ліцензію для певного застосування. Існують групи людей яким не можна приймати участь в подібних дослідженнях – це такі особливі групи населення, як діти, літні люди, вагітні жінки та пацієнти з рідкісними захворюваннями або з такими захворюваннями, як психічні розлади, рак або ВІЛ/СНІД. Також може бути недостатня кількість осіб, що приймають участь в цьому етапі, для того щоб його результати вважались достовірним – це основна проблема ліків при орфаних захворюванях.

Наступна причина, це те, що фармацевтичним компаніям вигідніше аби препарат був зареєстрований FDA для лікування поширеного в популяції захворювання, що в подальшому окупиться через страхові компанії та державні закупівлі. Також процес  перереєстрації препарату  для отримання схвалення FDA, щодо нового показання, може бути дороговартісним і тривалим

Бувають випадки,  коли через малий проміжок часу з появи захворювання жодні препарати ще не були схвалені FDA. Тоді лікарі  можуть призначати ліки, які вони використовують для лікування подібних станів при інших нозологіях. Це те, що зараз роблять багато лікарів у відповідь на COVID-19 ( перевірялася ефективність проти Covid-19 гідроксихлорохіну (Плаквеніл), препарату, який FDA раніше схвалив для лікування малярії, ревматоїдного артриту та вовчака)

Іноді лікарі призначають лікарські засоби саме через їх побічні ефекти - за відсутності відповідної реєстрації відомий препарат Силденафіл (торгова назва Віагра) призначався саме off-lable. Також це основний підхід для симптоматичного лікування транзиторних станів. Останнє часто трапляється при лікуванні пацієнтів з психічними розладами в яких спостерігається перехід симптомів між різними хворобливими станами, що змушує лікарів використовувати психіатричні препарати, схвалені для лікування психічного стану, не відповідного основному захворюванню. Наприклад, селективні інгібітори зворотнього захоплення серотоніну використовувалися off-label при рідкісних або важких для вивчення розладів, таких як прикордонний розлад особистості, заїкання, азартні ігри, алкоголізм та передчасної еякуляції. Крім цього симптоматичне лікування off-label має важливу роль, коли результат лікування значно перевищує ризики чи побічну дію, в першу чергу це стосується пацієнтів відділень інтенсивної терапії.

В таких випадках для призначення препаратів off-label FDA рекомендує лікарям спиратися на клінічні дослідження або статистично вагомий досвід колег.

Наприклад, докази ефективності терапії можуть бути продемонстровані в конкретному клінічному дослідженні і тільки потім представлені на рецензованому медичному конгресі або опубліковані в рецензованій медичній літературі.

Також трапляються ситуації, коли лікарям не залишається іншого варіанту крім як спиратися на думку експертів або використовувати дані, що стосуються іншої групи хворих. За таких умов практикуючий лікар може відігравати важливу роль у доповненні терапевтичної інформації, опублікувавши свій досвід використання препаратів off-label. Ці звіти можуть слугувати основою більш офіційних досліджень ефективності та безпеки, та можуть служити джерелом терапевтичного прийняття рішень для інших лікарів.

Дослідження 2017 року показало, що 36,2% ліків у відділенні інтенсивної терапії були використані не за призначенням. Серед них 47% займали препарати β-адреноблокатори.

У 2018 році 78,9% дітей, виписаних з педіатричних лікарень, приймали принаймні один препарат, який не був рекомендований до використання серед цієї вікової групи. У відділенні невідкладної педіатричної допомоги відсоток складав 26,2%.

Згідно дослідження, проведеного в США на початку 21 століття, в групі з 160 широко використовуваних препаратів 21% рецептів були призначені для використання поза призначенням, і тільки в 27% з них мали вагомі докази, що підтверджували їх використання off-lable.

Частота призначень off-label серед груп препаратів складала:

• 50-40% - кардіологічні, протисудомні, протиастматичні препарати

• 35 % - препарати, що використовуються при лікування алергії

• 30-20% препарати, що використовуються при лікуванні психіатричних захворювань, виразкової хвороби та протимікробні засоби
• 20-10% гіпотензивні засоби, гіполіпідемічний засоби, анальгетики, препарати, що використовуються в гінекологічній практиці

Найбільший відсоток доказовості був серед протиастматичних засобів – 47%, антигіпертензивних засобів – 41%, гіполіпідемічних – 40% та кардіологічних препаратів – 39%.