Очікувана тривалість життя жінок, у яких розвивається передчасна прееклампсія, що потребує розродження у терміні <37 тижнів, є меншою за середню приблизно на 10 років. Все більше жінок вагітніють, маючи фактори ризику, і є більш вразливими до цього ускладнення через економічні та харчові зміни, зміну способу життя та демографії населення.

Гіпертонія та прееклампсія швидко стають пріоритетною глобальною проблемою системи  охорони здоров’я, враховуючи їхній значний негативний внесок у здоров’я матері та новонародженої дитини та глобальну епідемію хронічних неінфекційних хвороб.

Прееклампсія – це мультисистемний прогресуючий розлад, що характеризується виникненням артеріальної гіпертензії та протеїнурії або появою гіпертонії та значною дисфункцією органів-мішеней із протеїнурією, або без неї в другій половині вагітності чи після пологів. Вона викликана  дисфункцією судин жінки та плаценти і зникає після пологів протягом різного періоду часу.

Класифікація

Історично в клінічній практиці прееклампсію поділяли на ранню (<34 тижнів вагітності) та пізню (>34 тижні) або на середню чи тяжку (залежно від артеріального тиску, клінічних даних та ступеня протеїнурії).                                                 

Хоча тяжка прееклампсія є насамперед продуктом суб'єктивної клінічної оцінки і її важко чітко відрізнити від менш важких форм захворювання, ранній початок прееклампсії можна легко відокремити від прееклампсії з пізнім початком. Ранній початок прееклампсії пов’язаний зі збільшенням терміну внутрішньоутробної затримки розвитку плоду та патологічними ознаками порушення перфузії плаценти.

Це не стосується пізнішого початку захворювання, при якому також можливий подальший розвиток серцево-судинних захворювань. Крім того, відомі на сьогодні біомаркерні предиктори є більш успішними для виявлення прееклампсії з раннім початком, ніж із пізнім. Це призвело до загальної згоди фахівців, що виникнення прееклампсії на ранніх або пізніх стадіях, ймовірно, вказує на різні варіанти.

Також існує гіпотеза, що різноманітні фактори ризику, що передбачають прееклампсію, включаючи попередню прееклампсію, хронічну гіпертензію, наявний діабет, багатоплідну вагітність та ожиріння, будуть опосередковані різними генами, метаболітами та патофізіологічними шляхами розвитку.  

Однак ні прееклампсія з раннім чи  пізнім початком, ні розлад у жінок з різними факторами ризику не можна відрізнити за допомогою традиційної лабораторної оцінки біомаркерів, таких як PlGF (плацентарний фактор росту), sFlt-1 (розчинна fms-подібна тирозинкіназа-1), PP13 (плацентарний білок 13), ADAM12 (дезінтегрин і металопротеаза 12), PAPP-A (протеїн А асоційований з вагітністю).

У зв’язку з цим виникає проблема того, що існує ймовірність перекриття кількох шляхів до виникнення синдрому прееклампсії.

Рекомендації Спеціальної групи попередження хвороб США (USPSTF) 2021

У вересні 2021 року USPSTF опублікувала оновлені рекомендації щодо застосування аспірину для запобігання прееклампсії та пов’язаної з нею захворюваності та смертності. Рекомендації продовжують ґрунтуватися лише на факторах ризику, які можна отримати з історії хвороби пацієнток.

Основна рекомендація залишається в основному незмінною: призначати низькі дози (81 мг/день) аспірину після 12 тижнів вагітним з групи високого ризику розвитку прееклампсії (клас B). Однак USPSTF надала оновлені рекомендації щодо факторів середнього ризику. Зокрема, тепер фахівці рекомендують низькі дози аспірину для жінок із більш ніж одним фактором помірного ризику.

Крім того,  додано один новий фактор помірного ризику, «екстракорпоральне запліднення», і змінено попередній фактор ризику «соціодемографічні характеристики»: тепер це два різні фактори, «негроїдна раса (через соціальні, а не біологічні фактори) » і «низькій дохід».

Також зазначено, що «негроїдна раса» та «низький дохід» пов’язані з підвищеним ризиком через екологічну, соціальну та історичну несправедливість, яка формує вплив на здоров’я, доступ до медичної допомоги та нерівний розподіл ресурсів, а не біологічні схильності; низькі дози аспірину можна розглянути без будь-яких додаткових факторів помірного ризику, якщо у пацієнтки є один із цих факторів ризику.

Фактори ризику

На основі оновленого керівництва  Спеціальної групи попередження хвороб США (USPSTF) та підтверджених доказів Американського коледжу акушерів та гінекологів (ACOG) та Товариства медицини матері і плода (SMFM) були переглянуті рекомендації щодо профілактики прееклампсії низькими дозами аспірину. Профілактика низькими дозами аспірину (81 мг/день) рекомендована для:

Вагітних високого ризику розвитку прееклампсії з одним або кількома з наступних факторів ризику:

•     прееклампсія в анамнезі, особливо якщо вона супроводжувалася несприятливим наслідком
•     багатоплідна вагітність
•     хронічна гіпертонія
•     прегестаційний діабет 1 або 2 типу
•     захворювання нирок
•     аутоімунні захворювання (наприклад, системний червоний вовчак, антифосфоліпідний синдром)
•     комбінації кількох факторів середнього ризику.

Ці фактори ризику постійно асоціюються з найбільшим ризиком розвитку прееклампсії. Захворюваність на прееклампсію, становила б щонайменше 8% у популяції вагітних, які мають один із цих факторів ризику.

Вагітні особи з більш ніж одним з кількох помірних факторів ризику:

•     перша вагітність
•     ожиріння (тобто індекс маси тіла > 30)
•     сімейний анамнез прееклампсії (тобто мати чи сестра)
•     негроїдна раса (як непряма ознака расизму)
•     низький дохід
•     вік 35 років і старше
•     фактори особистого анамнезу (наприклад, низька вага при народженні або малий для гестаційного віку, попередній несприятливий результат вагітності, >10-річний інтервал між вагітностями)
•     екстракорпоральне запліднення

Ці фактори незалежно пов’язані з помірним ризиком розвитку прееклампсії, причому деякі частіше, ніж інші. Поєднання кількох факторів помірного ризику може підвищити ризик розвитку прееклампсії у вагітної.

Рекомендовано починати прийом низьких доз аспірину між 12 і 28 тижнями вагітності (оптимально раніше 16 тижня) і продовжувати щодня до пологів.

Читайте також: Допологове ведення вагітності

Діагностичні критерії прееклампсії

Артеріальний тиск

• систолічний артеріальний тиск 140 мм рт.ст. або більше, або діастолічний артеріальний тиск 90 мм рт.ст. і більше два рази з інтервалом не менше 4 годин після 20 тижнів вагітності у жінки з раніше нормальним артеріальним тиском
• систолічний артеріальний тиск 160 мм рт.ст. або більше, або діастолічний артеріальний тиск 110 мм рт.ст. і більше

та

Протеїнурія

• 300 мг або більше за 24 години збору сечі

або

• співвідношення білок/креатинін 0,3 мг/дл та більше

або

•  показання тест-смужки 2+ (використовується лише якщо інші методи недоступні).

Або за відсутності протеїнурії, вперше виникла артеріальна гіпертензія та поява будь-якого з наступних симптомів:

• тромбоцитопенія: кількість тромбоцитів менше ніж 100*109/л
• ниркова недостатність: концентрація креатиніну в сироватці  більше 1,1 мг/дл або збільшення вдвічі концентрації креатиніну в сироватці крові при відсутності інших захворювань нирок
•  порушення функції печінки: підвищений вміст в крові  печінкових трансаміназ вдвічі за референтні значення
• набряк легень
• поява головного болю, який не реагує на ліки і не підпадає під альтернативні діагнози або візуальні симптоми.

Прееклампсія з тяжким перебігом

• систолічний артеріальний тиск 160 мм рт.ст. або більше, або діастолічний артеріальний тиск 110 мм рт.ст. і більше двічі з інтервалом щонайменше 4 години
• тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів менше ніж 100*109/л
• порушення функції печінки, яке не підпадає під альтернативні діагнози, підвищення трансаміназ більше ніж удвічі, або сильний стійкий біль у правому підребер’ї або епігастральній ділянці, що не знімається медикаментозно
• ниркова недостатність (концентрація креатиніну в сироватці більше 1,1 мг/дл або збільшення вдвічі концентрації сироваткового креатиніну за відсутності інших захворювань нирок)
• набряк легень
• поява головного болю, що не реагує на ліки і не підпадає під альтернативні діагнози
• порушення зору.

Ранні біомаркери розвитку прееклампсії

Хоча чітке розуміння патогенезу прееклампсії залишається незрозумілим, найбільш прийнята в даний час теорія передбачає двоетапний процес. Перша стадія призводить до неадекватного ремоделювання спіральних артерій і веде до другої стадії, де виявляються клінічні ознаки синдрому. Використання доплерографії маткових артерій та кількох інших біомаркерів, таких як вітамін D, співвідношення розчинної fms-подібної тирозинкінази 1/плацентарного фактора росту (sFLT1/PlGF), розчинного ендогліна та підгрупи Т-лімфоцитів, показало багатообіцяючі результати.

Доплерометрія маткових артерій

Застосування доплерометрії маткових артерій ґрунтується на тому, що прееклампсія є наслідком аномальної плацентації та гіпоксії, що викликає гіпоперфузію плаценти. Низькі кінцеві діастолічні швидкості та рання діастолічна вирізка характеризують форму хвиль кровотоку маткової артерії на початку першого триместру. Зберігання цієї діастолічної вирізки після 24 тижнів вагітності або аномальних співвідношень швидкостей пов’язані з аномальною трофобластною інвазією. Декілька досліджень не показали ніякої різниці в доплерівських вимірюваннях маткових артерій у першому триместрі. Середній пульсаційний індекс (ПІ) і наявність ранньої діастолічної вирізки у вагітних на 11–13 тижні вагітності були подібними у жінок з прееклампсією та без неї.

Інші дослідження продемонстрували, що використання доплерометрії маткових артерій для прогнозування прееклампсії було більш ефективним у другому, а не в першому триместрі. У систематичному огляді 2008 року вивчались 15 доплерівських індексів маткових артерій, які використовуються для прогнозування або постановки прееклампсії. Отримані дані свідчили, що прееклампсію найкраще прогнозувати у другому триместрі зі збільшенням ПІ: кожна одиниця збільшення ПІ у матковій артерії асоціюється із 37-кратним збільшення ризиком розвитку прееклампсії.

Комбінація ПІ маткової артерії та індексу пікової систолічної швидкості судин пуповини спрогнозувала 80,3% випадків тяжкої прееклампсії. Використання лише доплерометрії маткової артерії для прогнозування прееклампсії не стандартизовано, тому що дослідження використовували різні індекси. Його використання може бути більш прогнозованим у поєднанні з факторами ризику матері, середнім артеріальним тиском та біомаркерами сироватки.

Рівні вітаміну D

Метааналіз у 2017 році показав, що ризик розвитку прееклампсії знижувався при введенні кальцію та/або вітаміну D, хоча це зниження не було статистично значущим порівняно з групою плацебо. Вітамін D регулює гомеостаз кальцію, який, у свою чергу, знижує тонус гладких м’язів судин, викликаючи розширення судин, і, отже, знижує ризик розвитку прееклампсії. Він також відіграє певну роль у регуляції генів, відповідальних за плацентарну інвазію, імплантацію та ангіогенез.

Рівні вітаміну D також вивчалися при різних аутоімунних захворюваннях, що свідчить про його роль у регуляції Т-клітин і запальних цитокінів.

Систематичний огляд у 2019 році показав, що добавка вітаміну D була пов’язана зі зниження ризику розвитку прееклампсії. Концентрація вітаміну D менше 37,5 нмоль/л на терміні вагітності менше 22 тижнів була пов'язана з 5-кратним збільшенням ризику розвитку прееклампсії, незалежно від характеристик матері.

Цей ризик значно знижувався при прийомі вітаміну D. Рандомізоване контрольоване дослідження показало, що у жінок із вмістом вітаміну D вище 30 нг/мл частота прееклампсії була значно нижчою (2,25%) порівняно з жінками, у яких рівень вітаміну D був нижчим у той же час (11,92%).

Співвідношення VEGF, PlGF, sFLT-1 і sFLT1/PlGF

Широке визнання набула концепція дисбалансу між ангіогенними та антиангіогенними факторами у розвитку прееклампсії. Інтерес представляють два ангіогенні фактори: VEGF( фактор росту ендотелію судин) і PlGF, а також антиангіогенний фактор sFlt-1. При вагітності, ускладненій прееклампсією, sFLT-1 збільшується, таким чином знижуючи рівні VEGF і PlGF і порушуючи нормальний процес ангіогенезу. Дослідження за авторством Chen та ін. показали, що рівні sFLT-1 були вищими у жінок з прееклампсією. Вміст цих факторів у крові також використовувався для прогнозування тяжкості захворювання. У тому ж дослідженні рівні sFLT-1 були значно вищими у пацієнток із пізнім початком прееклампсії.  

Levine та ін. вивчали ангіогенні фактори при прееклампсії та нормальній вагітності: рівні sFLT-1 були приблизно в 2,5 рази вищими, VEGF у 2 рази нижчими, а PlGF майже в 5 разів нижчими під час вагітності з прееклампсією. Крім того, існував тимчасовий зв’язок між зміною рівнів цих біомаркерів і розвитком прееклампсії. Рівні sFLT-1 і PlGF почали змінюватися в терміні від 11 до 9 тижнів до фактичного початку прееклампсії. Рівні VEGF, однак, не змінювалися при прееклампсії та нормальнії вагітності.

На практиці для раннього виявлення прееклампсії використовували співвідношення sFLT1/PlGF. Дослідження показало, що це співвідношення було помірно підвищеним у жінок із гестаційною гіпертензією і помітно підвищеним у пацієнток із прееклампсією. Зовсім нещодавно було виявлено, що низький PlGF корелює з передчасними пологами незалежно від діагнозу прееклампсії або часу її появи.

Розчинний ендоглін (sEng)

Ендоглін - це рецептор клітинної стінки, який знаходиться на клітинних мембранах ендотелію судин і синцитіотрофобластів. Він діє як антиангіогенний фактор, пригнічуючи дію ангіогенних факторів, що трансформують фактор росту (TGF)-β1 і TGF-β3, а також пригнічує роль ендотеліальної NO-синтази, тим самим заважаючи судинорозширювальному ефекту NO, опосередкованому TGF. Кілька досліджень показали, що існує зв’язок між ендогліном та прееклампсією і її тяжкістю.

Venkatesha та ін. відзначили чотириразове збільшення мРНК ендогліну та sEng у пацієнток із прееклампсією. Подальший аналіз показав, що рівень sEng також слугує прогностичним маркером: концентрації його були втричі, у п’ять та десять разів вищими у пацієнток із легкою прееклампсією, тяжкою прееклампсією та гемолізом, підвищенням рівня печінкових ферментів та HELLP синдромом відповідно, порівняно з контролем.

В іншому дослідженні оцінювали варіацію рівнів sEng на різних термінах гестації під час нормальної вагітності та при ускладненій прееклампсією. У контрольній групі рівень sEng почав зростати після 33-36 тижнів вагітності. Однак у жінок із терміновою прееклампсією ці рівні почали підвищуватися на 25-28-му тижні вагітності, а для передчасної прееклампсії — на 17-20-му тижні. Ці рівні почали змінюватися за 11–9 тижнів до початку захворювання при передчасній прееклампсії та за 14–12 тижнів до термінової прееклампсії. Рівні sEng були значно вищими при передчасній прееклампсії (10,2 нг/мл) і терміновій прееклампсії (8,5 нг/мл) порівняно з контролем (5,8 нг/мл).

Пов'язаний з вагітністю білок А (PAPP-A) і альфа-фетопротеїн (AFP)

Низький рівень РАРР-А у материнській сироватці у першому триместрі та високий рівень АФП у другому триместрі вказують на плацентарну недостатність, що ускладнює вагітність. Ці маркери вимагають корекції з урахуванням ваги матері та гестаційного віку при використанні для прогнозу анеуплоїдії. Незважаючи на дивовижні дані про їх використання для прогнозування прееклампсії, нещодавнє дослідження показало цікаві результати.

Попередні багатообіцяючі результати вивчення співвідношення sFLT1/PlGF для прогнозування прееклампсії спонукали дослідників дослідити роль співвідношення AFP/PAPP-A. Некориговане співвідношення AFP/PAPP >10 у першому триместрі було пов’язано з три- та п’ятикратним ризиком кількох побічних ефектів, пов’язаних з плацентацією, включаючи прееклампсію, та двократним ризиком прееклампсії з передчасними пологами та тяжкою прееклампсією порівняно з співвідношенням ≤10.

Нещодавно було виявлено, що комбінація виявлення у крові до або після 11 тижнів вагітності PAPP-A та PlGF однаково може використовуватись для прогнозу раннього початку та передчасної прееклампсії.

Т-лімфоцити

Описано теорію зміненої імунної відповіді в патогенезі прееклампсії з порушенням балансу лімфоцитарних клітин. Двома основними антагоністичними лімфоцитарними клітинами є Т-регуляторні CD4+ клітини (Tregs) і Т-хелперні клітини (Th17). Tregs запобігають реакції імунної системи на тканини плода, а клітини Th17 сприяють запаленню та аутоімунітету. При нормальній вагітності Tregs збільшуються, а клітини Th17 зменшуються. Цей баланс, схоже, порушується при прееклампсії.

Інтерлейкін-17 (IL-17) — це запальний цитокін, що секретується клітинами Th17. Він відіграє важливу роль у індукції запалення. На основі цього, кілька досліджень оцінювали зв’язок між ІЛ-17 і захворюваннями плаценти, одним з яких є прееклампсія. Було відзначено, що середні концентрації IL-17 були значно вищими в сироватці жінок з прееклампсією (3,9 пг/мл) порівняно з жінками з нормальним тиском (2,4 пг/мл).

Багато досліджень описують зв’язок між рівнями клітин Treg і прееклампсією. Раніше вважалося, що імунологічний збій, який виникає при прееклампсії, пов’язаний зі зміненою функцією клітин Treg, а не зниженням їх рівня. Однак нещодавні дослідження продемонстрували, що рівні клітин Treg у пацієнток із прееклампсією  виявилися нижчими, ніж у пацієнток із нормальним перебігом вагітності. Інше дослідження показало подібні результати, де співвідношення клітин Treg (також відомих як CD4+CD25+T-клітини) у CD4+-лімфоцитах були значно нижчими в групі прееклампсії  порівняно з жінками з нормальним тиском.

Висновок

Прееклампсія залишається однією з основних причин захворюваності та смертності як матерів, так і новонароджених у всьому світі. Зусилля були спрямовані на розуміння патології, яка лежить в основі цього захворювання, щоб знайти стратегії профілактики, раннього виявлення, лікування та прогнозу. Кілька досліджень показали багатообіцяючі результати щодо використання доплерографії маткових артерій та сироваткових біомаркерів, таких як вітамін D, співвідношення sFLT1/PlGF, sEng та підгрупа Т-лімфоцитів. На даний момент незрозуміло, чи перевершує один маркер іншого, чи комбінація будь-якого перевершує використання одного маркера. Для покращення стратегій скринінгу та оцінки економічної ефективності будь-якого втручання необхідні широкомасштабні, багатоцентрові, багатоетнічні, проспективні дослідження.