Моноклональні антитіла: створення, розвиток та застосування
31 серпня
За даними "Pharmaceutical Technology", 5 з 10 препаратів, що у 2019 році принесли найбільший прибуток компаніям-розробникам, є моноклональними антитілами. Що це таке? Як їх синтезують? Для лікування яких захворювань використовують? Чому вони приносять такі прибутки своїм компаніям та які побічні ефекти мають?
моноклональні антитіла

У 1984 році Нобелівську премію з фізіології та медицини отримали троє вчених  Niels K. Jerne, Georges J. F. Köhler та César Milstein  за «теорії, що стосуються специфіки розвитку та контролю імунної системи, а також за розробку принципів продукування моноклональних антитіл».

Якщо коротко, то вченим вдалося створити так звану  гібридому  безсмертну лінію щурячих В-клітин, які «навчені» синтезувати антитіла до певної молекули. Потім з цієї купи В-клітин дослідники відбирали одну, яка синтезувала антитіла з найбільшою специфічністю, культивували її ще декілька разів, отримавши багато клонів однієї клітини, та вилучили насинтезовані цими клітинами антитіла. І отримали групу високоспеціалізованих солдатів, що готові до знищення вказаної цілі. А зважаючи на те, що солдати-молекули походили від клону однієї клітини, то назвали цих солдатів моноклональними антитілами.

Фармакологічні компанії швидко підхопили таку ідею. Вже у 1985 році FDA схвалила перший препарат-моноклональне антитіло, muromomab-CD3, направлене на запобігання розвитку реакції відторгнення трансплантату після операції з пересадки нирки. Так, дійсно, моноклональні антитіла запобігали реакції відторгнення трансплантату, але вони мали тваринне походження. Тому було зареєстровано дуже багато побічних ефектів, пов’язаних з реакціями на самі антитіла і продукцією в організмі людини анти-мишачих антитіл. 

Це був лише перший крок у використанні моноклональних антитіл з лікувальною метою, але таким чином був закладений фундамент для подальших досліджень. Надалі розвиток пішов стрімко вперед. У 1988 році була розроблена технологія гуманізації мишачих антитіл, аби імунна система людини більше не реагувала на них як на чужорідні.

Потім людство навчилось отримувати антитіла з інших лабораторних тварин, очищувати їх, ще більше зменшуючи побічні ефекти, та зрештою синтезувати «повністю» людські антитіла («повністю» в лапках, тому що такі людські антитіла все одно отримують за допомогою мишей, в геном яких імпортована ділянка ДНК людини, або бактеріофагів за допомогою «фагового відображення» 

Що з цього вийшло? За даними Pharmaceutical Technology, 5 з 10 препаратів, що у 2019 році принесли найбільший прибуток компаніям-розробникам, є моноклональними антитілами. Три з них зареєстровані й в Україні.

  1. Адалімумаб (виробляється німецькою компанією «AbbVie Biotechnology GmbH» під торговою назвою «Хуміра») – перше «повністю» людське моноклональне антитіло, синтезоване за допомогою фагового відображення, що виявляє свою активінсть проти фактора некрозу пухлин-альфа (ФНП-α). Вперше схвалене FDA у 2002 році для лікування ревматоїдного артриту, антитіло сьогодні використовується також і для лікування ювенільного ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондилоартриту, псоріатичного артриту, псоріазу, неспецифічного виразкового коліту та хвороби Крона. Зважаючи на те, що ФНП-α приймає участь і у нормальній імунній відповіді, після доведення клінічної ефективності препарату подальші дослідження були спрямовані на виявлення побічних ефектів, пов’язаних з імуносупресією. Систематичний огляд із загальною кількістю 23 458 пацієнтів показує, що найчастіше зустрічаються серйозні інфекційні захворювання (пневмонія – 6.6% пацієнтів, бактеріальний артрит – у 2.8%, абсцес ШКТ – 2.6% та целюліт у 1.7%). Рівень онкологічної захворюваності у досліджуваних пацієнтів залишається на тому ж рівні, що й середній очікуваний у популяції. 
  2.       Трастузумаб (виробляється швейцарською компанією «Hoffmann-La Roche» під назвою «Герцептин») – антитіло, функція якого полягає у зв’язуванні з позаклітинним доменом рецептору епідермального фактора росту людини-2 (HER2) та використовується для HER2-позитивного локалізованого та розповсюдженого раку молочної залози, а також для лікування розповсюдженого раку шлунка та гастроезофагеального з’єднання.  Трастузумаб характеризується високою кардіотоксичністю і значно збільшує ризик розвитку хронічної серцевої недостатності. Проте, деякі дослідження вказують на те, що при лікуванні як локалізованого, так і розповсюдженого раку молочної залози переваги від застосування препарату переважать потенцій ризик ураження серця (як для локалізованого, так і розповсюдженого раку).

  3. Бевацизумаб (ще один продукт від компанії «Hoffman-La Roche» під назвою «Авастин») – моноклональне антитіло, що специфічно інгібує зв’язування фактора росту ендотелія судин (vascular endothelial growth factor VEGF) з рецептором на поверхні ракової клітини та таким чином запобігає ангіогенезу всередині пухлини. У 2000-му році у статті "Hallmarks of cancer" дослідники вперше висловили думку, що пригнічення ангіогенезу в пухлині може бути однією з найважливіших терапевтичних цілей у лікування онкологічних захворюнань. І ось у 2004 році на ринок з’являється бевацизумаб, який може виконувати це завдання. Препарат використовується для лікування поширеного колоректального раку, поширеного раку молочної залози, неоперабельного недрібноклітинного раку легень, неоперабельного раку нирки, гліобластоми, раку яєчніків і маткових труб, а також персистуючого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки. Варто додати, що препарат завжди використовують у комбінації з променевою та/або хіміотерапією. Є дослідження, які показують, що інгібітори VEGF можуть бути ефективними у лікуванні макулодистрофії та знижувати ризик внутрішньоочного крововиливу у пацієнтів з діабетичною ретинопатією.

    Однак, у метааналізі із вибіркою більш ніж 20 000 пацієнтів показано, що прийом бевацизумабу значно збільшує ризик розвитку побічних ефектів з боку серцево-судинної системи, особливо кровотечі та артеріальної гіпертензії. Також результати клінічних випробувань показують, що препарат збільшує ризик розвитку артеріальної тромбоемболії у пацієнтів з метастатичною карциномою. До вищезазначеного можна додати, що моноклональні антитіла використовують і для лікування алергічних захворювань (омалізумаб  «Ксолар»), неходжкінської лімфоми (ритуксимаб  «Мабтера», «Риксатон»), гострого мієлобластного лейкозу (гемтузумаб  в Україні не зареєстрований) та навіть для профілактики респіраторно-синцитіальної інфекції у дітей (палівізумаб  «Синагіс»).

Як бачимо, моноклональні антитіла доволі широко використовуються у медицині та мають високу ефективність з порівняно низькою частотою розвитку побічних явищ, що підтверджено багаточисельними дослідженнями. Проте, є один суттєвий недолік, який не дозволяє багатьом пацієнтам застосовувати антитіла у лікуванні. 

І це їх вартість. Навіть не зважаючи на наявність аналогів та дженериків, вартість курсу лікування антитілами може досягати десятків тисяч доларів. Можливо, це один з основних факторів, через який 5 з 10 позицій у продажах зайняли саме антитіла.

Сподіваємось, що з часом препарати даної групи будуть дешевшати та ставати доступнішими для все більшої кількості людей, які їх потребують.

Підготував Федорченко Владислав. 

facebook коментарі