Імуномодулятори та як вони працюють
05 листопада
Наскільки легко та безпечно тягнути за важелі роботи імунної системи та як працюють імуномодулятори.
імуномодулятори імуносупресанти бцж

  Неймовірно складна, проте надзвичайно ефективна імунна система людини кожної секунди докладає максимальних зусиль для захисту нас від чужорідних організмів. Надзвичайно ефективна система, яка все-таки доволі часто починає працювати неправильно, дозволяючи рости пухлинним клітинам, викликаючи аутоімунні захворювання тощо. 

А тому постає питання: чи дійсно гра з важелями нашої імунної системи є безпечною? Можливо, «імуномодулятори» типу екстракту щучки дернистої, які безконтрольно продаються в будь-якій аптеці, – це зовсім (або абсолютно) не ті препарати, що здатні втрутитись в найскладніші процеси імунної системи? Адже натиснути на кнопку «Вперед!» Т-лімфоцита або макрофага – це аж далеко не так просто і безпечно.

«Справжні» імуномодулятори  це велика група препаратів, які використовують здебільшого в онкології. Всі імуномодулятори можна поділити на 4 групи: інгібітори чекпойнту, цитокіни, ад’юванти і агоністи.

1. Інгібітори чекпойнту (checkpoint inhibitors)

Імунні чекпойнти це молекули, які регулюють інтенсивність імунної відповіді шляхом регуляції розпізнавання антигенів Т-клітиною. Регулюючи активність Т-клітин, імунні чекпойнти запобігають ураженню власних білків організму імунною системою. Виділяють чекпойнти-активатори імунної відповіді (CD28, CD137, ICOS) та чекпойнти-інгібітори імунної відповіді (PD-1, CTLA-4, VISTA).

Пухлинні клітини здатні активувати імунні чекпойнти-інгібітори і таким чином зменшувати імунну відповідь організму на злоякісні клітини, в результаті уникаючи апоптозу.

Наприклад, PD-L1 рецептори (ліганд 1 програмованої смерті клітини) можуть експресувати пухлинні клітини. Білок може зв’язуватись з рецепторами PD-1 та B7.1 на поверхні Т-лімфоцитів, пригнічуючи їх цитотоксичну активність, проліферацію та здатність до вироблення цитокінів.

Інгібітори чекпойнту (наприклад, атезолізумаб, авелумаб, ніволумаб, пембролізумаб) здатні блокувати PD-L1 рецептори, збільшуючи Т-клітинну відповідь організму на злоякісні клітини.

В Україні зареєстровані 2 препарати інгібітори-чекпойнту: атезолізумаб (виробляється під торговою назвою «Tecentriq» у формі концентрату для розчину для інфузій) та пембролізумаб (також концентрат для розчину для інфузій під торговою назвою «Keytruda»).

Серед побічних ефектів описують ураження легень (пневмоніт), печінки (імуноопосередкований гепатит), шлунково-кишкового тракту (імуноопосередкований коліт), щитоподібної залози, наднирників, підшлункової залози під час лікування препаратами-інгібіторами чекпойнту.

Інший приклад роботи інгібітора чекпойнойнту – препарат іпілімумаб (торгова назва – «Yervoy»; виробляється формі розчину для інфузій), який використовують для лікування меланоми. Перший схвалений FDA інгібітор чекпойнту, який блокує  антиген 4, асоційований з Т-лімфоцитом (CTLA-4). Інгібування гальмівного каскаду CTLA-4 на поверхні Т-хелпера веде до його активації, що у свою чергу збільшує кількість Т-кілерів і, відповідно, посилює протипухлинну відповідь організму. В Україні препарат не зареєстрований.

2. Цитокіни (cytokines)

Цитокіни – це молекули, які відповідають за передачу сигналів між клітинами та регулюють ріст, дозрівання та активність імунних клітин.

В Україні зареєстрований препарат альфа-інтерферону для парентерального застосування – «Intron A». 

Інтерферони – це протеїни, які отримали таку назву завдяки своїй можливості «to interfere» («втручатись, заважати») вірусній проліферації в клітині. Але, окрім цього, інтерферони здатні протистояти бактеріальним, грибковим та паразитарним інфекціям за рахунок підвищення цитотоксичних властивостей природних кілерів, а також шляхом збільшення активності Т-лімфоцитів загалом. 

3. Ад'юванти (adjuvantes)

Приклад препарату-ад’юванту з імуномоделюючими властивостями – це «Imiquimod», який використовується здебільшого у вигляді крему для лікування себорейного кератозу та бородавок у імуноскомпроментованих осіб.

Препарат працює шляхом активації Toll-like receptor 7, що у свою чергу призводить до індукції цитокінів, (в тому числі інтерферону-альфа), активує експресію фактору некрозу пухлин та інтерлейкінів (зокрема, IL-6, IL-8).

Ще один препарат – Hiltonol або Poly-ICLC, або  Polyinosinic-Polycytidylic acid stabilized with polylysine and carboxymethylcellulos (думаю, все ж таки залишимо повну назву мовою оригіналу).

 На доклінічних випробуваннях препарат показав високу протипухлинну активність при системному застосуванні шляхом посилення інфільтрації пухлини Т-кілерами та зниження кількості CD11b/Gr1-позитивних мієлоїдних клітин в пухлині.

Цікаво, що на початку досліджень вчені думали, що препарат буде ефективнішим, якщо його вводити одразу в пухлину, адже вважали, що він покращить проліферацію та виживаність Т-кілерів в пухлині. Але, як це часто буває, на практиці все виявилось по-іншому: кращі результати препарат показав саме при системному (внутрішньовенному або внутрішньомязовому) введенні. Вчені вірять, що «Hiltonol» зможе збільшити ефективність інгібіторів чекпойнту, адаптивної клітинної терапії та протипухлинних вакцин у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

На даний момент препарат знаходиться на другій стадії клінічних випробувань, а отже про його високу терапевтичну ефективність говорити ще рано.

4. Агоністи (agonists)

ПексидартинібTuralio») – препарат у капсулах із дуже вузьким спектром застосування: лікування теносиновіальної гігантоклітинної пухлини – доброякісного новоутворення, яке при надмірному розростанні вражає синовіальну оболонку, суглобові сумки та сухожилля. 

Механізм дії пексидартинібу полягає в інгібуванні CSF1R (colony-stimulating factor-1 receptor), надмірна експресія якого призводить до росту пухлини. Таким чином, приймання пексідартинібу веде до зменшення проліферації клітинних ліній, залежних від CSF1R (наприклад, макрофагів) та зменшення проліферації пухлинних клітин. Препарат схвалений FDA у 2019 році, однак володіє значними гепатотоксичними властивостями.

І на підсумок "маленька цікавинка із світу вакцинації": всім відому БЦЖ-вакцину також можна назвати імуномодулятором, адже дослідження показують, що введення даного препарату стимулює експресію генів, що відповідають за активність імунної системи, збільшуючи синтез інтерлейкіну-1-бета, інтерлейкіну-6 та фактору некрозу пухлин-альфа. Спираючись на такі дані, дослідники роблять висновок, що БЦЖ-вакцина ефективна не лише для запобігання захворювання на туберкульоз, а й як захист від неонатального сепсису та респіраторних інфекцій. 

Також інстиляцію сечового міхура БЦЖ-вакциною досі використовують для лікування раку сечового міхура без інвазії в м'язовий шар. Протитуберкульозна вакцина здатна активувати вже згаданий Toll-like receptor 7, провокуючи вироблення цитокінів та стимулюючи апоптоз пухлинних клітин. Також вакцина зменшує деградацію MCH-II-рецепторів і таким чином збільшує презентацію антигенів Т-клітинам, що у свою чергу також посилює імунну відповідь організму проти злоякісних клітин. 


Як бачимо, тягнути за важелі імунної системи треба дуже розважливо та обережно, завжди пам’ятаючи про побічні ефекти та пов’язані з ними ризики для пацієнта.А тому дуже шкода, що багато фармакологічних компаній маніпулюють словом «імуномодулятори» у своїх рекламних кампаніях, змушуючи багатьох повірити у простоту та безпечність гри з імунною системою. 

facebook коментарі
Допоможіть нам залишатися з вами

Кожна ваша копійка допомагає нам продовжувати робити нашу справу

Дякуємо вам, що вирішили нам допомогти  добровільною пожертвою.

 

Зворотній зв’язок
+38 (063) 506 10 54
ingeniusua@gmail.com