Неймовірно складна, проте надзвичайно ефективна імунна система людини кожної секунди докладає максимальних зусиль для захисту нас від чужорідних організмів. Надзвичайно ефективна система, яка все-таки доволі часто починає працювати неправильно, дозволяючи рости пухлинним клітинам, викликаючи аутоімунні захворювання тощо.

А тому постає питання: чи дійсно гра з важелями нашої імунної системи є безпечною? Можливо, «імуномодулятори» типу екстракту щучки дернистої, які безконтрольно продаються в будь-якій аптеці, – це зовсім (або абсолютно) не ті препарати, що здатні втрутитись в найскладніші процеси імунної системи? Адже натиснути на кнопку «Вперед!» Т-лімфоцита або макрофага – це аж далеко не так просто і безпечно.

«Справжні» імуномодулятори – це велика група препаратів, які використовують здебільшого в онкології. Всі імуномодулятори можна поділити на 4 групи: інгібітори чекпойнту, цитокіни, ад’юванти і агоністи.

1. Інгібітори чекпойнту (checkpoint inhibitors)

Імунні чекпойнти – це молекули, які регулюють інтенсивність імунної відповіді шляхом регуляції розпізнавання антигенів Т-клітиною. Регулюючи активність Т-клітин, імунні чекпойнти запобігають ураженню власних білків організму імунною системою. Виділяють чекпойнти-активатори імунної відповіді (CD28, CD137, ICOS) та чекпойнти-інгібітори імунної відповіді (PD-1, CTLA-4, VISTA).

Пухлинні клітини здатні активувати імунні чекпойнти-інгібітори і таким чином зменшувати імунну відповідь організму на злоякісні клітини, в результаті уникаючи апоптозу.

Наприклад, PD-L1 рецептори (ліганд 1 програмованої смерті клітини) можуть експресувати пухлинні клітини. Білок може зв’язуватись з рецепторами PD-1 та B7.1 на поверхні Т-лімфоцитів, пригнічуючи їх цитотоксичну активність, проліферацію та здатність до вироблення цитокінів.

Інгібітори чекпойнту (наприклад, атезолізумаб, авелумаб, ніволумаб, пембролізумаб) здатні блокувати PD-L1 рецептори, збільшуючи Т-клітинну відповідь організму на злоякісні клітини.

В Україні зареєстровані 2 препарати інгібітори-чекпойнту: атезолізумаб (виробляється під торговою назвою «Tecentriq» у формі концентрату для розчину для інфузій) та пембролізумаб (також концентрат для розчину для інфузій під торговою назвою «Keytruda»).

Серед побічних ефектів описують ураження легень (пневмоніт), печінки (імуноопосередкований гепатит), шлунково-кишкового тракту (імуноопосередкований коліт), щитоподібної залози, наднирників, підшлункової залози під час лікування препаратами-інгібіторами чекпойнту.

Інший приклад роботи інгібітора чекпойнойнту – препарат іпілімумаб (торгова назва – «Yervoy»; виробляється формі розчину для інфузій), який використовують для лікування меланоми. Перший схвалений FDA інгібітор чекпойнту, який блокує антиген 4, асоційований з Т-лімфоцитом (CTLA-4). Інгібування гальмівного каскаду CTLA-4 на поверхні Т-хелпера веде до його активації, що у свою чергу збільшує кількість Т-кілерів і, відповідно, посилює протипухлинну відповідь організму. В Україні препарат не зареєстрований.

2. Цитокіни (cytokines)

Цитокіни – це молекули, які відповідають за передачу сигналів між клітинами та регулюють ріст, дозрівання та активність імунних клітин.

В Україні зареєстрований препарат альфа-інтерферону для парентерального застосування – «Intron A».

Інтерферони – це протеїни, які отримали таку назву завдяки своїй можливості «to interfere» («втручатись, заважати») вірусній проліферації в клітині. Але, окрім цього, інтерферони здатні протистояти бактеріальним, грибковим та паразитарним інфекціям за рахунок підвищення цитотоксичних властивостей природних кілерів, а також шляхом збільшення активності Т-лімфоцитів загалом.

3. Ад'юванти (adjuvantes)

Приклад препарату-ад’юванту з імуномоделюючими властивостями – це «Imiquimod», який використовується здебільшого у вигляді крему для лікування себорейного кератозу та бородавок у імуноскомпроментованих осіб.

Препарат працює шляхом активації Toll-like receptor 7, що у свою чергу призводить до індукції цитокінів, (в тому числі інтерферону-альфа), активує експресію фактору некрозу пухлин та інтерлейкінів (зокрема, IL-6, IL-8).

Ще один препарат – Hiltonol або Poly-ICLC, або Polyinosinic-Polycytidylic acid stabilized with polylysine and carboxymethylcellulos (думаю, все ж таки залишимо повну назву мовою оригіналу).

Цікаво, що на початку досліджень вчені думали, що препарат буде ефективнішим, якщо його вводити одразу в пухлину, адже вважали, що він покращить проліферацію та виживаність Т-кілерів в пухлині. Але, як це часто буває, на практиці все виявилось по-іншому: кращі результати препарат показав саме при системному (внутрішньовенному або внутрішньом’язовому) введенні. Вчені вірять, що «Hiltonol» зможе збільшити ефективність інгібіторів чекпойнту, адаптивної клітинної терапії та протипухлинних вакцин у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

На даний момент препарат знаходиться на другій стадії клінічних випробувань, а отже про його високу терапевтичну ефективність говорити ще рано.

4. Агоністи (agonists)

Пексидартиніб («Turalio») – препарат у капсулах із дуже вузьким спектром застосування: лікування теносиновіальної гігантоклітинної пухлини – доброякісного новоутворення, яке при надмірному розростанні вражає синовіальну оболонку, суглобові сумки та сухожилля.

Механізм дії пексидартинібу полягає в інгібуванні CSF1R (colony-stimulating factor-1 receptor), надмірна експресія якого призводить до росту пухлини. Таким чином, приймання пексідартинібу веде до зменшення проліферації клітинних ліній, залежних від CSF1R (наприклад, макрофагів) та зменшення проліферації пухлинних клітин. Препарат схвалений FDA у 2019 році, однак володіє значними гепатотоксичними властивостями.

І на підсумок "маленька цікавинка із світу вакцинації": всім відому БЦЖ-вакцину також можна назвати імуномодулятором, адже дослідження показують, що введення даного препарату стимулює експресію генів, що відповідають за активність імунної системи, збільшуючи синтез інтерлейкіну-1-бета, інтерлейкіну-6 та фактору некрозу пухлин-альфа. Спираючись на такі дані, дослідники роблять висновок, що БЦЖ-вакцина ефективна не лише для запобігання захворювання на туберкульоз, а й як захист від неонатального сепсису та респіраторних інфекцій.

Також інстиляцію сечового міхура БЦЖ-вакциною досі використовують для лікування раку сечового міхура без інвазії в м'язовий шар. Протитуберкульозна вакцина здатна активувати вже згаданий Toll-like receptor 7, провокуючи вироблення цитокінів та стимулюючи апоптоз пухлинних клітин. Також вакцина зменшує деградацію MCH-II-рецепторів і таким чином збільшує презентацію антигенів Т-клітинам, що у свою чергу також посилює імунну відповідь організму проти злоякісних клітин.

Як бачимо, тягнути за важелі імунної системи треба дуже розважливо та обережно, завжди пам’ятаючи про побічні ефекти та пов’язані з ними ризики для пацієнта.А тому дуже шкода, що багато фармакологічних компаній маніпулюють словом «імуномодулятори» у своїх рекламних кампаніях, змушуючи багатьох повірити у простоту та безпечність гри з імунною системою.